皇家赌场

皇家赌场
联系我们
皇家赌场
皇家赌场
旧版回顾



健身还是撸串 大脑如何做出选择

文章来源:深圳先进技术研究院   发布时间:2018-10-30  【字号:     】  

  统计显示,人类大脑每天会做10万个决定, 大到读什么专业、找什么工作、和什么样的人谈恋爱,小到今晚是看电视还是读书、周末在家睡觉还是去健身房锻炼,我们无时无刻不在做选择。

  在不断的选择后,我们走出了不一样的人生道路。

(图片来源:视觉中国)

  选择对我们的生活有多重要,不言而喻。

  那我们是如何做出这些选择的呢?

  大脑首先要对与选择相关的信息的重要程度进行评估,再“计算”出选择。

  近日,科研人员发现了大脑中动态评估这些信息的重要机制。10月26日,该研究发表于美国《科学》杂志,这一发现未来有望帮助我们了解那些决定人生成败的选择究竟是如何做出的,开启脑科学研究的又一重要领域。

  该研究是由皇家赌场深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所研究员朱英杰与美国斯坦福大学生物系教授陈晓科合作发现的。深圳先进院朱英杰是该论文的第一作者,陈晓科是论文通讯作者。

研究成果以长文形式发表于美国《科学》杂志 (图片来源:《科学》杂志网站)

  三分钟视频快速了解这一最新成果

  这条信息重要不重要?大脑中这个区域说了算!

  我们每时每刻都会接受大量信息的轰炸,为什么你能从海量信息中抽提出对你最重要的信息,并据此做出合适反应?

  大脑中应该存在一个这样的区域,可以对信息的重要性进行动态评估。

  科研人员的第一个发现,就是大脑中部的丘脑室旁核(PVT)是动态评估信息重要性的关键脑区。

大脑中部的丘脑室旁核(PVT)(图片来源:实验结果)

  利用光遗传学技术结合电生理和光纤记录技术,科研人员找到了大脑中动态评估外界信息重要性的机制,并发现,当事件的重要性随动物内在生理状态和外部环境变化时,PVT的活动能够追踪这种变化,从而控制着学习的速率和效果。

  那科研人员是如何发现这个脑区和这一机制的呢?

  他们首先训练小鼠进行嗅觉巴浦洛夫条件性学习,将不同的气味刺激跟奖赏(水)或者惩罚(吹气或电击)联系起来,发现大脑中部的丘脑室旁核(PVT)神经元能够被重要的事件所激活,而且奖赏和惩罚都能激活PVT神经元。

  在实验中,皇家赌场先为小鼠呈现它们不喜欢也不讨厌的中性气味。

  结果发现,当第一次呈现中性气味时,PVT能够被激活;当气味反复出现并且没有伴随任何奖赏或惩罚时,PVT反应逐渐消失;如果把气味与奖赏或惩罚偶联起来,那么PVT又能被激活。

  图:PVT 编码了刺激的显著性。A:嗅觉巴甫洛夫条件性学习实验范式;B:小鼠行为;C:光纤记录显示无论奖赏还是惩罚都能激活PVT;D:电生理记录显示单个PVT神经元能够被奖赏和惩罚所激活,从而编码了刺激的显著性。(图片来源:论文)

  此外,PVT被激活的幅度也能够反映刺激的强度。两滴水的奖赏比一滴水的奖赏能够更好地激活PVT,强烈的惩罚(电击)比微弱的惩罚(吹气)能够诱发更大的PVT反应。

  “这是皇家赌场第一次发现在丘脑中存在能反映外界刺激重要性的神经元。”论文通讯作者陈晓科表示。

  谁能改变选择?生理和环境

  在发现了大脑中存在对信息重要性评估的脑区的基础上,朱英杰与团队又进一步思考,应该如何深挖这种响应机制,它会具有怎样的意义呢。

  朱英杰与团队想到,可以通过改变内在生理状态和外部环境,来进一步研究这一机制在面对内、外在环境变化后的动态响应!

  不同的人在面临同样的信息时,对信息重要性的判断不尽相同;即使是同一个人,在不同的环境中面临同样的信息时,对信息重要性的判断也不是完全一样的,甚至差别巨大。

  这些差别都能在PVT反应中体现吗?

  这一次,实验对象依然是小鼠。

  小鼠的生理状态影响着刺激的重要性。例如,当小老鼠饥肠辘辘时,食物对它来说就是非常重要的资源;但是当它酒足饭饱之后,食物的重要性就要大打折扣。

  而且,外部环境的变化也影响着事件的重要性。例如,即使小鼠饥肠辘辘,食物就在眼前,但如果有只猫在食物旁边,这时猫的重要性(显著性)就要大于食物,小鼠就会压制对食物的冲动首先躲避猫。

  借助光纤成像记录技术和单细胞电生理记录技术,科研人员从不同角度设计实验发现,同样是用于奖赏的水,在又饿又渴的小鼠身上能够诱发更大的PVT反应。当小鼠处于较弱惩罚(吹气)的环境中,水的奖赏信息能够诱发很大的PVT反应;但是如果切换到较强的惩罚(电击)环境中,同样是水的奖赏信息,只能激发较小的PVT反应。

同样是用于奖赏的水,在又饿又渴的小鼠上,能够诱发更大的PVT反应(图片来源:论文)

  这说明动物内在生理状态和外部环境变化都能影响PVT对奖赏信息的反应,PVT神经元的活动程度确实体现了动物对信息重要性的不同判断!

  也就是说,PVT神经元的活动状态可以动态反映对信息重要性的判断。

  要知道,人们每时每刻面对选择时,进行抉择的依据就是对信息重要性的判断。

  而现在皇家赌场发现,通过改变内在生理状态和外部环境是可以改变这种“选择”的。这一研究将帮助皇家赌场分析那些影响人们做选择的因素,有望使我们做出更好的选择。

  抑制PVT脑区 结果会怎样?

  此外,科研人员在研究中发现小鼠对于预期奖励落空的动态评估机制。设想一个场景,每天小鼠到冰箱前都能发现一块奶酪,一段时间后它会习惯了这种奖赏。但是,有一天当小鼠去到冰箱前却没有看到奶酪,它的“心理失落感”就会激活PVT。然而,由于动物具有消退学习能力,它如果习惯了冰箱前没有出现奶酪,就会逐渐习惯于这种失落感而停止再去冰箱寻找奶酪。就好比具有“七年之痒”的夫妻,如果一直习惯了对方的存在,在见到对方时很可能不会产生高PVT反应,这时,夫妻就可能变成了“家人”。但如果一旦有外界环境的刺激,又可能会重新激活双方相爱时的“心跳感”。

  不过,科研人员也发现,如果人为抑制小鼠PVT的活性,小鼠将减缓失落感,其消退学习的过程则会变得更慢。用上一个例子来讲,就是夫妻双方会一直保持对双方的心动感,感情消退的过程会更慢。

  更值得一提的是,科研人员发现通过调控脑区,也可以影响小鼠的学习能力。未来科研人员将重点在该方向开展研究。

  未来:小鼠-人类-人工智能

  研究人员为什么会把研究方向从聚焦到少有人研究的PVT脑区呢?这是建立在他以前的另一项重要的研究基础之上的(《毒瘾在脑中疯狂飙车,你让我靠意志力停车?安一个刹车也许有救》)。

  最初,朱英杰发现出现戒断症状的小白鼠,脑中有一条神经通路似乎被激活了,这条通路是从丘脑室旁核(PVT)传到伏隔核(NAc)的谷氨酸能神经通路。根据以前科学界对丘脑室旁核(PVT)的研究,这个区域跟人们的焦虑、恐惧、抑郁等负面情感有关系,那么PVT脑区是否与其他行为相关联呢?

  他用了两年半的时间开展多层次实验论证,颠覆性地提出了PVT动态编码事件重要性的概念,还提出了该脑区能控制学习能力的观点。

  然而,得出这些重要结论的实验并非一帆风顺,比如,在活动的动物上进行多通道电生理记录技术,对于朱英杰来说,就是头一遭。

  2016年实验最开始时,他遇到了很多技术上的困难,比方说小鼠运动时带来的电噪音太大。因此他不得不跑到其他实验室虚心求教,自己制作电极、进行电镀、调整参考电极和地线,花了一两个月的时间才解决这个技术难题。

科研人员搭建的实验装置(图片来源:论文作者)

  而且,由于他们最开始选择的是光纤记录技术,虽然也能看到类似的现象,但由于该技术无法达到单细胞分辨率,不够细致,因此他们又额外花了半年时间,用分辨率更高的电生理记录技术再次验证了这一现象。

  这些工作和严谨的科研精神都得到了回报。这篇文章在Science的投稿过程非常顺利,审稿人对这篇论文一致做出高度评价。

  一位审稿人表示:“朱英杰等人报道了一系列非常漂亮的实验,这些卓越并且激动人心的实验结果证明了PVT在‘显著性(重要性)’控制联想学习效果上的重要作用。这篇优秀的论文中,实验设计得非常优雅,结果和展示都非常清楚。让读者在对这一神秘脑区功能的理解上迈出了重要的一步。”

  朱英杰表示,“判断信息的重要性是一个高级的大脑功能,它能够帮助人们更好地适应多变的环境,也控制着人们的注意力和学习能力。这一发现为人们未来研究如何提高大脑的认知和学习能力奠定了重要基础,对普通人群和脑疾病患者的认知与治疗均具有突破性意义。”

  而在大数据时代,如何从海量信息中寻找重要的有效信息?在一万张人脸中,如何通过一个生物学特征快速准确识别出你想要找的那个人?需要寻找到其背后的生物学原理。因此,通过研究大脑如何动态评估外界信息重要性、生物学显著性的内在机制,对于未来发展类脑智能、增强脑机融合,推动人工智能技术的跨越发展具有重要意义。




(责任编辑:侯茜)

附件:

专题推荐

相关新闻


© 1996 - 皇家赌场 版权所有 京ICP备05002857号  京公网安备110402500047号  联系我们

地址:北京市三里河路52号 邮编:100864

友情链接:0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262 263 264 265 266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 289 290 291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342 343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394 395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446 447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496 497 498 499 500 501 502 503 504 505 506 507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541 542 543 544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625 626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647 648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690 691 692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713 714 715 716 717 718 719 720 721 722 723 724 725 726 727 728 729 730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740 741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793 794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846 847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899 900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005 1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057 1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163 1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216 1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322 1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370 1371 1372 1373 1374 1375 1376 1377 1378 1379 1380 1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410 1411 1412 1413 1414 1415 1416 1417 1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427 1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480 1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1498 1499 1500 1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511 1512 1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520 1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533 1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 1547 1548 1549 1550 1551 1552 1553 1554 1555 1556 1557 1558 1559 1560 1561 1562 1563 1564 1565 1566 1567 1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 1585 1586 1587 1588 1589 1590 1591 1592 1593 1594 1595 1596 1597 1598 1599 1600 1601 1602 1603 1604 1605 1606 1607 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 1615 1616 1617 1618 1619 1620 1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 1635 1636 1637 1638 1639 1640 1641 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670 1671 1672 1673 1674 1675 1676 1677 1678 1679 1680 1681 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 1689 1690 1691 1692 1693 1694 1695 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 1725 1726 1727 1728 1729 1730 1731 1732 1733 1734 1735 1736 1737 1738 1739 1740 1741 1742 1743 1744 1745 1746 1747 1748 1749 1750 1751 1752 1753 1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760 1761 1762 1763 1764 1765 1766 1767 1768 1769 1770 1771 1772 1773 1774 1775 1776 1777 1778 1779 1780 1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797 1798 1799 1800 1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810 1811 1812 1813 1814 1815 1816 1817 1818 1819 1820 1821 1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830 1831 1832 1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840 1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850 1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 1862 1863 1864 1865 1866 1867 1868 1869 1870 1871 1872 1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880 1881 1882 1883 1884 1885 1886 1887 1888 1889 1890 1891 1892 1893 1894 1895 1896 1897 1898 1899 1900 1901 1902 1903 1904 1905 1906 1907 1908 1909 1910 1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 1934 1935 1936 1937 1938 1939 1940 1941 1942 1943 1944 1945 1946 1947 1948 1949 1950 1951 1952 1953 1954 1955 1956 1957 1958 1959 1960 1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 2033 2034 2035 2036 2037 2038 2039 2040 2041 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050 2051 2052 2053 2054 2055 2056 2057 2058 2059 2060 2061 2062 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070 2071 2072 2073 2074 2075 2076 2077 2078 2079 2080 2081 2082 2083 2084 2085 2086 2087 2088 2089 2090 2091 2092 2093 2094 2095 2096 2097 2098 2099 2100 2101 2102 2103 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110 2111 2112 2113 2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120 2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2138 2139 2140 2141 2142 2143 2144 2145 2146 2147 2148 2149 2150 2151 2152 2153 2154 2155 2156 2157 2158 2159 2160 2161 2162 2163 2164 2165 2166 2167 2168 2169 2170 2171 2172 2173 2174 2175 2176 2177 2178 2179 2180 2181 2182 2183 2184 2185 2186 2187 2188 2189 2190 2191 2192 2193 2194 2195 2196 2197 2198 2199 2200 2201 2202 2203 2204 2205 2206 2207 2208 2209 2210 2211 2212 2213 2214 2215 2216 2217 2218 2219 2220 2221 2222 2223 2224 2225 2226 2227 2228 2229 2230 2231 2232 2233 2234 2235 2236 2237 2238 2239 2240 2241 2242 2243 2244 2245 2246 2247 2248 2249 2250 2251 2252 2253 2254 2255 2256 2257 2258 2259 2260 2261 2262 2263 2264 2265 2266 2267 2268 2269 2270 2271 2272 2273 2274 2275 2276 2277 2278 2279 2280 2281 2282 2283 2284 2285 2286 2287 2288 2289 2290 2291 2292 2293 2294 2295 2296 2297 2298 2299 2300 2301 2302 2303 2304 2305 2306 2307 2308 2309 2310 2311 2312 2313 2314 2315 2316 2317 2318 2319 2320 2321 2322 2323 2324 2325 2326 2327 2328 2329 2330 2331 2332 2333 2334 2335 2336 2337 2338 2339 2340 2341 2342 2343 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350 2351 2352 2353 2354 2355 2356 2357 2358 2359 2360 2361 2362 2363 2364 2365 2366 2367 2368 2369 2370 2371 2372 2373 2374 2375 2376 2377 2378 2379 2380 2381 2382 2383 2384 2385 2386 2387 2388 2389 2390 2391 2392 2393 2394 2395 2396 2397 2398 2399 2400 2401 2402 2403 2404 2405 2406 2407 2408 2409 2410 2411 2412 2413 2414 2415 2416 2417 2418 2419 2420 2421 2422 2423 2424 2425 2426 2427 2428 2429 2430 2431 2432 2433 2434 2435 2436 2437 2438 2439 2440 2441 2442 2443 2444 2445 2446 2447 2448 2449 2450 2451 2452 2453 2454 2455 2456 2457 2458 2459 2460 2461 2462 2463 2464 2465 2466 2467 2468 2469 2470 2471 2472 2473 2474 2475 2476 2477 2478 2479 2480 2481 2482 2483 2484 2485 2486 2487 2488 2489 2490 2491 2492 2493 2494 2495 2496 2497 2498 2499 2500 2501 2502 2503 2504 2505 2506 2507 2508 2509 2510 2511 2512 2513 2514 2515 2516 2517 2518 2519 2520 2521 2522 2523 2524 2525 2526 2527 2528 2529 2530 2531 2532 2533 2534 2535 2536 2537 2538 2539 2540 2541 2542 2543 2544 2545 2546 2547 2548 2549 2550 2551 2552 2553 2554 2555 2556 2557 2558 2559 2560 2561 2562 2563 2564 2565 2566 2567 2568 2569 2570 2571 2572 2573 2574 2575 2576 2577 2578 2579 2580 2581 2582 2583 2584 2585 2586 2587 2588 2589 2590 2591 2592 2593 2594 2595 2596 2597 2598 2599